[ 详细 ] 3D打印技术在口腔材料领域的研究进展报告

2021-03-29 中国实用口腔科杂志 1194
作者:任子龙,周晨,第四军医大学;王忠山,第四军医大学口腔医院修复科



3D打印技术又称3D快速成型技术或增材制造技术,是一种以数字模型数据为基础,运用粉末状金属、塑料以及生物材料等多种可粘合材料,通过逐层打印的方式来构造物体的技术,该技术由Charles W.Hull于1986年首次提出。此后,随着数字化技术应用的增多和制造业的发展,3D打印技术取得了重大进展,并被成功应用于颌面外科、修复、正畸和牙体根管预备等众多口腔医学领域。与其他制作方法相比,3D打印技术具有更加精确、快速、易于生产且成本效益高等优点,而且还提供了可单独或组合打印多种生物材料和打印具有复杂设计结构对象的多功能性。
 
目前,3D打印技术在各学科领域的应用进展迅速,其中在口腔材料领域的应用主要体现在以下4个方面
(1)根据数字影像资料打印出牙齿模型用于模拟临床操作和教学;
(2)利用3D打印技术制造手术辅助工具或器械;
(3)打印个性化的种植牙部件或其他修复体,以修复牙齿或颌骨缺损;
(4)将3D打印技术应用于组织工程和再生医学领域,打印具有生物活性的支架材料用于牙齿、颌骨、牙周等再生研究。
本文对3D打印技术在口腔材料领域的应用现状做一综述,包括常用的方法、基本步骤、可打印材料以及当下面临的问题4个方面。
 
1、3D打印的方法
目前在口腔医学中应用最广泛的3D打印方法包括熔融沉积模型法(fused deposition modeling,FDM)、电子束选区熔化技术(selective electron beam melting,SEBM)、选择性激光烧结法(selective laser sintering,SLS)、立体光刻法(stereolithography,SLA)、喷墨打印法(poly jet printing)以及生物打印(bioprinting)技术等。
 
FDM是在临床医学以及口腔医学中最早应用的3D打印方法,具有应用范围广、打印质量可靠、安装方便、费用较低等优点,可打印丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(acrylonitrile butadiene styrene,ABS)和聚乳酸(polylactic acid,PLA)等材料。FDM的基本过程包括:将打印材料熔化后送入热喷嘴,挤压至二维平面,在喷嘴升高或打印机床下降时实现逐层打印。相比较而言,FDM更适用于打印解剖结构较为简单的模型,比如牙齿或各种修复体的模型、教具等;对于设计结构非常复杂的对象,其存在打印时间变长、色彩选择受限、打印精准度下降以及支撑材料难以清除的缺点。
 
SEBM是20世纪90年代中后期发展起来的一种粉末床熔融型3D打印技术,该技术在真空环境下成形,具有能量利用率高、扫描速度快、成形应力低等突出优点,特别适合高活性、高熔点、脆性难加工的金属材料的直接成形。
 
其基本流程:
(1)将所设计目标物按一定的厚度切片分层,得到所有二维信息;
(2)在真空环境下以电子束为能量源,在电磁偏转线圈的作用下由计算机控制,根据各层截面的CAD数据对铺好在工作台上的粉末层进行扫描熔化,一层加工完成后,工作台下降一个层厚的高度,再进行下一层铺粉和熔化,直至零件加工完后从真空箱中取出;
(3)用高压空气清除松散粉末,得到三维零件。
目前,SEBM技术制备的钛合金植入体已在医用骨科植入材料领域取得了成功,多孔钽和钴铬合金也在临床得到了试用,未来市场将会呈现出爆发式的增长趋势。
 
SLS和SLA都是采用激光进行逐层扫描的对象构建,SLS采用粉末状材料进行打印,而SLA则是基于液体树脂材料进行打印。二者均克服了FDM打印精度不足以及打印原材料受限的缺点,但容易出现打印物体聚合收缩的现象。在医学领域,SLS和SLA技术主要用于打印具有生物相容性的聚合体植入物,包括打印具有复杂几何结构的对象以及可生物降解的组织工程支架等。喷墨打印法是目前打印精度最高的3D打印技术,其操作原理为:以超薄层(16μm)的状态将光敏聚合材料逐层地喷射到构建托盘上,直至部件制作完成。
 
每一层感光聚合材料在被喷射后立即用紫外线光照进行凝固,从而制作出完整的模型,可立即进行搬运与使用,而无需等待凝固。全部流程由直观的ObjetstudioTM软件管理。喷墨打印法的优势在于其可对打印材料的密度、硬度、柔韧性、孔隙度、分辨率等各方面特性进行精确控制,打印精度可达16μm,加工成型速度快,尤其适用于加工具有复杂几何结构的对象。其缺点是材料加工成型后需要强力清洗,以及支撑材料难以移除等。
 
目前,喷墨打印法在医学领域的应用包括
(1)加工个性化设计的具有复杂解剖结构的人体组织、器官的3D模型,然后进行外科手术方案的确定;
(2)加工外科手术过程中所需的支架或导板;
(3)进行整形或心脏手术的术前模拟;
(4)用于组织工程支架的3D打印等。
近十年来,随着3D打印在各学科应用的迅速发展,将3D打印技术和再生医学的组织工程技术相结合便产生了生物打印技术。
 
目前许多材料已被用于制造可加载细胞的3D打印支架,如壳聚糖、硅酸钙复合物及可缓释生物活性因子的聚合物材料等。在细胞培养方面,利用生物打印技术将种子细胞与3D打印的聚合物支架材料相结合,可为组织工程、药物筛选和体外疾病模型建立提供三维的细胞培养体系。目前,以“种子细胞墨水”(cell ink)或细胞聚集体/微组织系统为基础的生物打印技术已被开发出来,用于加工人工“组织”,并被证实可在体外建立复杂的三维模型。3D打印也为临床干细胞治疗技术带来了新的启发,其可将种子细胞灵活地打印至个性化设计的支架材料中,用于体内移植和组织再生。
 
2、3D打印的基本步骤
整个3D打印过程基本上可分为4个步骤:
(1)利用扫描的或计算机断层扫描的数据,在软件内创建一个数字化的3D模型;
(2)对3D模型进行分析处理,“分层切割”后形成许多“二维层”数据;
(3)采用逐层堆积材料的方式构建物体的实体模型,逐层打印出最终的3D对象;
(4)打印完成后的处理,包括打印对象的处理以及支撑结构的彻底清除等。
这个基本的工作流程能够适用于不同类型的3D打印技术,可广泛使用金属、陶瓷、高分子聚合物等打印材料。
 
3、3D打印的口腔材料
目前3D打印技术已渗透至社会生活的各个方面,对于3D打印材料的研究多而广泛。本文主要介绍口腔材料领域所涉及的3D打印材料。对于此类材料,要求不能具有明显的细胞毒性,同时需具有良好的生物相容性。对于应用于牙体牙髓、牙周再生等方面的3D打印材料,要求能够促进细胞在材料表面黏附、增殖及分化等生物学行为。其主要包括以下5类:
(1)金属材料;
(2)生物陶瓷材料;
(3)可生物降解的天然聚合物;
(4)可生物降解的合成聚合物;
(5)人牙齿、血液等衍生物。
 
3.1 金属材料
金属生物材料因其优异的机械性能而被广泛应用于口腔及整形外科领域。与聚合物和陶瓷相比,其具有高强度、强韧性和高硬度的特点,更适合在承重区使用。据报道,可通过调节金属材料孔径大小改变金属支架的机械性能。钛和钛合金具有高生物相容性、适当的机械性能和弹性,可促进骨骼再生。不同研究报告显示,基于钛的3D支架显示出良好的亲水性,从而促进了矿物质沉积的增加;并通过体外实验证实,其促进了细胞的黏附和增殖以及新骨的形成,且在体内无任何炎症或坏死的迹象。虽然钛金属已被证实是一种良好的材料,但钛金属植入物不能被骨内植入物代替,也不能作为生物活性分子的载体。同时钛和钛合金的一个主要缺点是缺乏生物降解性,去除时需要进行二次手术,大大增加了医疗成本。
 
在过去的十年中,人们对镁和镁合金进行了深入的研究,发现镁离子能够促进细胞黏附和成骨分化,镁合金的弹性模量与人体骨骼相接近,并且镁合金材料结合了惰性材料和可降解材料的优点,成为医用材料领域的研究热点。虽然纯镁在体内的降解速度很快,但可通过使用镁合金或在纯镁上镀钛或陶瓷来加以控制。高生祥等通过对热等静压前后合金的结构与性能进行对比分析发现,使用热等静压工艺对3D打印的镁合金进行热致密化处理后能在一定程度上使合金组织明显细化,力学性能和耐磨损性能得到明显提高。
 
姜海鹏等采用3D打印后热等静压处理工艺制备了镁基骨钉,并对其进行显微组织观察以及力学性能和生物相容性的实验分析发现,镁基骨钉组织致密、细小,无明显孔隙,具有与人体骨骼相似的力学性能,并有较佳的生物相容性。钴基合金与钛合金相比,硬度高、耐磨性优异、成本低,更适合于制造体内承载条件苛刻的长期植入体,也是医疗中常用的金属,但由于钴、镍元素存在严重致敏性,导致其在应用过程中受到一定限制,不过近年来通过表面改性技术又重新提高了其临床应用效果。钽、铌、锆都具有较好的化学稳定性、抗生理腐蚀能力以及良好的生物相容性,在生物医学中也得到一定的应用,但昂贵的价格限制了其广泛应用。该组材料在口腔医学中可用于颌面部骨缺损修复、牙体修复、种植体制造等领域。
 
对于上述材料,每种材料都有显著的特点和各自的局限性。而由于骨、牙齿等硬组织由有机成分和无机成分构成,使得单一生物材料难以模拟其复杂的组织构造,也难以满足组织所需要的全部特性。因此,在应用中往往将2种或2种以上不同的生物材料结合在一起,在整体性能上产生“协同效应”,并改善支架的机械性能、生物活性和降解能力等特性。这些材料被称为“复合材料”或“混合材料”,如“陶瓷/金属”和“聚合物/金属”等。
 
张明等介绍了一种聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)/β-磷酸三钙(β-TCP)/镁(Mg)多孔支架的多参数制备技术研究,通过采用聚合物/陶瓷/金属复合材料,改善了目前用于修复骨缺损的可降解材料缺乏有效促成骨活性因子、力学强度不适宜、易引起局部炎症等问题,提高了多孔支架的促成骨活性,以利于植入部位的骨再生及功能重建。
 
3.2 生物陶瓷材料
生物陶瓷包括磷酸钙生物陶瓷和生物活性玻璃等,它们在口腔及骨科领域中作为骨填充剂已得到了广泛应用。磷酸钙生物陶瓷包含羟基磷灰石(HA)、磷酸三钙(TCP)和双相磷酸钙(BCP)等。HA是研究最多的磷酸钙生物陶瓷,其与天然骨、牙齿等具有相同的化学成分,并对成骨细胞的黏附和增殖有积极影响,具有成骨诱导性。HA不可吸收,这种特性有利于维持骨再生空间的稳定。
 
TCP有高温型的α相和低温型的β相2种。Trisi等的研究结果表明,β-TCP在体内降解时伴随新骨形成,其生物降解性在TCP中最强且不妨碍骨基质的形成。β-TCP的理化及生物学特性均优于HA,其移植入机体内后可自行降解,在植骨床邻近处维持钙磷离子的固液平衡,这些钙磷离子最终形成钙磷固体沉积在骨表面,形成与骨的直接结合。当TCP的两相成分与HA结合时,会产生BCP。
 
相比其他磷酸钙陶瓷,BCP具有更显著的生物活性、机械性能以及促进骨生长能力。同时BCP也具备骨传导作用和良好的组织相容性,适合作为一种骨移植替代材料。因其具有产量高、价格低的优势,在口腔颌面外科、牙周科以及骨科等学科领域得到了广泛应用。BCP已被证实是一种能支持新骨形成的、安全的生物相容性支架,既可单独使用也可与生长因子结合使用。
 
Chen等利用凝胶法开发出能够快速凝固及降解可控的镁-硅酸钙水门汀(Mg-CS)支架材料,用于骨、牙齿等硬组织再生。研究发现,Mg-CS的降解速率取决于其中Mg的含量,缓释的Mg离子可促进牙周膜细胞的增殖能力,提高细胞碱性磷酸酶(ALP)、牙齿发生相关基因DSPP和DMP-1及血管生成相关蛋白vWF和ang-1的分泌,证实该材料具有促进牙齿发生和血管生成等功能。以上材料也都可采用可注射成型的水门汀(糊剂)形式,此类可塑形的磷酸钙材料对复杂形貌的骨缺损具有良好的适应性,这是传统的骨移植材料难以实现的。
 
生物陶瓷材料由于其出色的生物相容性、生物活性、亲水性、骨传导性以及潜在骨诱导能力,同时其成分与天然骨类似、成本相对低廉,在骨及牙组织重建中被广泛应用。但由于其刚度差、低韧性、易碎性的缺点,对于结构复杂的设计对象难以成型,3D打印中SLS技术可小部分弥补其难以成型的缺陷,使其在骨及口腔组织修复中得以应用,但仍限制在非承重区。
 
3.3 可生物降解的天然聚合物
天然聚合物包括蛋白质和多糖,由于其具有良好的亲水性、生物相容性、细胞识别性,并能增强周围环境中的细胞相互作用,而成为在不同临床应用中首先使用的生物材料。由于这些特性,它们作为水凝胶在组织工程支架材料研究中进行了深入探索,而且取得了满意的效果。胶原蛋白是人体中表达最广泛的蛋白质之一,可为从皮肤到骨骼的许多组织提供强度和结构稳定性。多糖、壳聚糖具有生物相容性好、无毒、止血、止痛、抗菌、促进创口愈合、可生物降解的特性,这些特性可极大地降低支架污染及术后感染的风险,从而防止支架的最终暴露和手术失败。
 
藻酸盐和壳聚糖在人体内并不存在,但它们却显示出与人体组织(如骨)天然细胞外基质(extracellular matrix,ECM)中发现的糖胺聚糖(GAG)具有结构相似性,从而成为用于组织再生的优异材料。其缺点是缺乏生物活性、机械性能较弱及在酶促反应下具有较快的降解速度,这些使天然聚合物在口腔组织的再生应用中受到一定的限制。
 
3.4 可生物降解的合成聚合物
由于可生物降解合成聚合物的成本相对较低,且与天然聚合物相比具有较长的保质期。该组中研究最多的生物材料是脂肪族聚酯(aliphatic polyesters),包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及聚乳酸-羟基乙酸共聚物[poly(lactic-co-glycolic acid),PLGA]等。其中,PCL具有生物相容性好、降解速度慢和机械稳定性高的特点,适用于各种支架制造技术。Suárez-González等设计具有不同孔径大小的PCL支架,加载牙周膜干细胞后,用于牙周复合体(骨/牙周膜/牙骨质)的再生,发现采用3D打印设计的不同孔径的孔隙具有诱导不同类型组织再生的特点。一般而言,脂肪族聚酯与天然聚合物和生物陶瓷相比,降解速度较慢。合成聚合物通过水解而降解,水解分为2种形式,即整体降解和表面侵蚀。
 
大多数可利用的聚酯通过整体降解的形式水解,该机制的特征是在生物材料内部发生水解,导致空壳形成,但外形尺寸仍可维持相当长的时间,这一特征使其适用于制作骨移植替代物的支架,但不太适合作为药物递送的载体。Sandberg等将PLA膜应用于骨缺损研究,发现骨膜内的成骨细胞沿PLA膜表面增殖、分化、分泌骨基质钙化成骨;同时PLA材料可通过自身降解产物刺激骨膜成骨。
 
3.5 人牙齿、血液等衍生物
胞外基质(ECM)衍生的支架可提供用于组织再生的天然和细胞相容的微环境。其中,牙本质基质已被证明含有多种可促进牙齿形成的可溶性和不溶性的信号分子。Athirasala等开发了一种新型的生物墨水(bioink),将可打印的藻酸盐水凝胶与牙本质基质的可溶性和不溶性部分混合,发现藻酸盐和牙本质的比例为1∶1时,可溶性牙本质分子得到了较好的保存,水凝胶混合物的黏度也较为合适。作者证实此生物墨水具有良好的细胞相容性和天然牙源性能力,可用于制造具有复杂三维微结构的牙形态支架和用于牙齿再生。富血小板纤维蛋白(platelet-rich fibrin,PRF)作为第2代血液浓缩制品,不但含有各种细胞因子和血小板,可有效促进软、硬组织再生,并且具有成本低、易于制备等优点。
 
宋亚平等对比研究了使用珊瑚羟基磷灰石(CHA)与PRF的复合物成骨和单独使用CHA成骨的效能,结果发现前者明显优于后者。在国外的一项临床治疗中,研究者术前基于1例牙周缺损患牙的CBCT数据集利用3D打印制作光敏树脂支架,然后将患者的血液进行离心以获得PRF,将其与Bio-Oss®骨粉混合并加载到支架,再在支架上部覆盖PRF膜和Bio-Gide®胶原膜,手术后15个月随访显示,治疗部位的牙周袋深度减小,牙周骨组织也有少量形成。PRF被视为牙周再生治疗的理想生物材料。
 
4、3D打印技术在口腔材料应用中面临的问题
尽管在过去的几年中,如喷墨打印法之类的商用3D打印已经达到了极高的分辨率,但将3D打印技术应用于可植入的口腔生物材料的研究,仍然受到可打印材料各方面性状的严重制约。例如:
(1)有机溶剂不仅会损害支架的生物相容性,还会损害打印机头的使用寿命。为了避免使用有机溶剂,推荐发展水性黏合剂用于支架制造。
(2)较高的处理温度会损害并缩短普通3D打印机的工作寿命。因此,应探索低温3D打印的可行性,尤其对于陶瓷材料而言,可增强其稳定性、控制收缩率以及在此基础上添加生物活性因子、聚合物等。
(3)当前使用的大多数3D打印技术无法长期维持细胞生存以及生物分子的活性,若克服上述技术的局限性,将活细胞、生长因子或药物等加入3D打印的支架中,可进一步推进3D打印技术在口腔再生中的应用。
(4)如何同时保证打印的支架材料具有良好的机械性能、高分辨率以及精确的多孔互连结构等。
针对此问题,可通过制备复合生物材料的混合物及优化3D打印后的处理工艺等进行改善,通过协调打印支架材料的机械性能、生物相容性、药物输送能力和降解特性等,改善3D打印材料的各种性能。
 
5、展望
3D打印技术在材料制作方面精确迅捷,目前在口腔颌面外科手术、牙周病治疗、口腔修复以及种植牙治疗等领域中进行了广泛研究和应用,但仍存在着大量亟待解决的问题。尤其是对于颌骨或牙周等再生医学领域,如何选择相应的种子细胞和生物墨水,如何保证不同种子细胞在生物材料中的活性和生理功能,如何维持种子细胞、生物支架材料和周围移植环境进行更好的相互作用等需要进一步研究。需要注意的是,目前国内方面对于3D打印技术在口腔材料领域的研究很少,临床试验也极为有限。希望今后国内能有更多的科研团队对其进行深入研究。相信在不久的将来,3D打印技术必将引领一场口腔材料学的技术革命。
 
内容来源:任子龙,周晨,王忠山.3D打印技术在口腔材料领域的研究进展[J].中国实用口腔科杂志,2020,13(09):564-569.

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